农业农村部畜牧兽医局关于征求《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》意见的通知

各有关单位：

 

　　为进一步规范兽药比对试验工作，依据《兽药管理条例》和《兽药产品批准文号管理办法》，我局组织修订形成了《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》，拟自2024年6月1日起执行，按照原要求进行比对试验的兽药产品，于2024年5月31日前（含）在我部受理申请的，可继续按原要求受理审查，正在进行比对试验且未受理申请的兽药产品，按照修订后要求执行。

 

　　现公开征求《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》及执行时间等意见，请于2023年12月27日将书面意见反馈我局药政药械处。

 

　　联系方式：010－59192829；邮箱：syjyzyxc@agri.gov.cn

 

　　附件：1.兽药比对试验要求（修订征求意见稿）

 

　　2.兽药比对试验要求修订说明

 

　　农业农村部畜牧兽医局

 

　　2023年12月13日

 

　　附件1

 

 

　　按照《兽药产品批准文号管理办法》规定，申请兽药产品批准文号需要实施的比对试验包括生物等效性试验和休药期验证试验。生物等效性试验应按照有关部门发布的兽用化学药品生物等效性试验相关指导原则进行；休药期验证试验应按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》进行。

 

　　一、比对试验品种有关要求

 

　　（一）实行比对试验管理的兽药品种

 

　　按照科学合理、分类实施、逐步推进的思路，依据中国兽药典收载品种、兽药注册情况以及兽药制剂性质与特点，分期、分类实施比对，具体品种以农业农村部发布的比对试验目录为准。列入比对试验目录、并收载于中国兽药典的品种，按照比对试验产品进行管理。

 

　　（二）实行比对试验管理兽药品种的含量规格

 

　　原则上，受试品应与参比品最高含量进行比对，其他低含量规格不再进行比对，但申请其他低含量规格兽药产品批准文号时应同期提交低含量规格产品的药学研究资料。

 

　　受试品可与参比品较高含量规格进行比对，其他低含量规格不再进行比对，进行比对试验的参比品含量规格确定后，高于其含量规格的不予批准；若确定进行比对试验的参比品为最低含量规格，仅批准该含量规格；若参比品只有一个含量规格的，则仅能与参比品批准的规格进行比对，仅批准进行比对试验的含量规格。如批准参比品增加含量规格的，受试品应按照原程序提交药学研究资料，申请增加含量规格的兽药产品批准文号。

 

　　二、参比品、受试品有关要求

 

　　（一）参比品

 

　　原则上应为原研发生产企业的产品。若原研发生产企业的产品不再销售，则应选择市售合格的该品种主导产品，并由农业农村部公布。中国兽药典收载品种的参比品，由中国兽医药品监察所遴选、农业农村部公布。

 

　　参比品质量由申请比对试验的兽药生产企业负责，经检验合格后方可进行比对试验。

 

　　（二）受试品

 

　　应为符合中国兽药典和企业兽药质量标准的兽药产品，并在兽药生产企业兽药GMP生产线上抽取。受试品经省级兽药检验机构按照中国兽药典和企业兽药质量标准复核检验合格后，方可用于比对试验。

 

　　三、比对试验靶动物有关要求

 

　　应为参比品批准使用的靶动物。本着比什么靶动物批什么靶动物的基本原则，兽药生产企业可从参比品批准使用的靶动物范围选择具体的靶动物种类开展比对试验，未开展比对试验的靶动物不予批准。如批准参比品增加靶动物的，受试品申请增加靶动物，应按照原程序进行比对试验，不再提交药学研究资料；参比品减少靶动物的，受试品仍可按原批准的靶动物进行比对试验。

 

　　按照我部公告第330号要求，对中国兽药典和兽药质量标准汇编收载品种变更注册增加靶动物的，其他兽药生产企业应按要求进行比对试验，申请增加靶动物。

 

　　四、比对试验活动有关要求

 

　　受试品应与参比品批准的适应证进行比对。若采用临床疗效验证试验的，应与参比品批准靶动物的所有适应证进行比对试验。若参比品批准靶动物增加适应证的，应按照原程序进行比对试验，申请增加适应证，不再提交药学研究资料；参比品减少适应证的，受试品仍可按原批准的适应证进行比对试验。具体适应证比对要求，将在比对试验目录分别明确。

 

　　（一）血药浓度法生物等效性试验要求

 

　　能够用血药浓度法进行生物等效性试验的制剂品种，应优先进行血药浓度法生物等效性试验。进行生物等效性试验除应遵循有关部门发布的兽用化学药品生物等效性试验相关指导原则之外，还应注意以下几点：

 

　　1.试验设计。用家畜作为试验动物的，一般选择交叉设计。若药物有很长的消除半衰期或者交叉设计时两阶段间的清洗期持续时间太长，以至试验动物出现明显的生理变化时，可选用平行设计。用鸡作为试验动物的，一般选择平行设计。选择平行设计的，试验动物数量每组不少于30头（只）。

 

　　2.给药剂量。一般只做单剂量试验。给药剂量应与临床单次用药剂量一致，通常选用参比品的最高给药剂量进行试验。

 

　　3.其他注意事项。有关生物样品采集、样品分析方法的建立与确证、数据处理与统计分析、结果评价和研究报告内容等按照有关部门发布的《兽用化学药品血药浓度法生物等效性试验指导原则》执行。

 

　　（二）临床疗效验证试验要求

 

　　不能采用血药浓度法进行生物等效性试验的兽药品种，应进行临床疗效验证试验。要求如下：

 

　　1.发病动物模型。一般使用人工发病动物。无法人工发病的，可使用自然发病动物进行试验。

 

　　2.试验设计。一般采用3个处理的平行设计，即分为参比品组（阳性对照组）、受试品组（试验组）和发病不给药组（阴性对照组）。选择自然发病动物模型时，可采用2个处理的平行设计，即分为参比品组（阳性对照组）、受试品组（试验组）。

 

　　3.其他注意事项。每组动物数量、观察指标、统计分析和结果判断，按照相关药物类（抗菌药物、抗寄生虫药物等）Ⅱ期或Ⅲ期临床药效评价试验指导原则或其他指导原则有关规定执行。

 

　　用于乳房炎防治的药物可按抗菌药物Ⅲ期临床试验指导原则的要求进行临床疗效验证试验。

 

　　（三）休药期验证试验要求

 

　　生物等效性试验反映的是制剂产品中活性药物的吸收过程，不能反映药物代谢及药物/代谢物的消除。虽然两个产品生物等效，也不能直接采用参比品的休药期。因此，用于食品动物的产品还应验证受试品的休药期是否与参比品相同或少于参比品休药期天数。用于宠物的产品不必进行。

 

　　对于需要休药期验证品种，注射剂需包含注射部位肌肉休药期验证，奶牛做比对试验的产品，需增加奶牛弃奶期验证。

 

　　休药期验证试验可按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》进行，也可采用单一时间点法进行。其中，单一时间点法是按照参比品的休药期，设计一个受试品组，设置动物数10头（只），在参比品休药期时间点宰杀全部动物，测定靶组织中残留标示物的残留量。弃奶期验证试验与休药期验证试验相同，可采用单一时间点法进行，设置奶牛20头，按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》取样，测定牛奶中残留标示物的残留量。

 

　　有关生物样品采集、样品分析方法的建立与确证、数据处理与统计分析、结果评价和研究报告内容等按照有关部门发布的《兽药残留消除试验指导原则》、《兽药残留试验技术规范（试行）》执行。

 

　　五、其他相关要求

 

　　（一）在线抽样量

 

　　受试品应在产品生产线上抽取。抽样量应满足产品质量检验、生物等效性和休药期验证3个试验的用量。

 

　　（二）比对试验批准内容

 

　　审查合格的比对试验兽药产品，核发兽药产品批准文号、公布批准的标签和说明书、核准企业兽药质量标准。其中，兽药产品批准文号、批准的标签和说明书、批准的靶动物可登陆“中国兽药信息网”的“国家兽药基础信息查询系统”查阅；核准的企业兽药质量标准，由兽药生产企业和中国兽医药品监察所分别留存，相关监管部门因工作需要可向兽药生产企业和中国兽医药品监察所索取。

 

　　（三）比对试验标识

 

　　审查通过比对试验的兽药产品，兽药生产企业可在其标签和说明书右上角上印制“通过兽药比对试验审查”字样，字体和颜色与兽药通用名称保持一致。

 

　　（四）兽药产品批准文号换号有关要求

 

　　按原要求进行比对试验的兽药产品申请批准文号换发的，按照本公告规定，如需保留批准的所有靶动物，需对未进行比对试验的靶动物重新进行比对试验，申请换发时一并提交相关比对试验资料；如无需保留批准的所有靶动物，则提交换发申请时，仅批准进行了比对试验的靶动物。

 

　　附件2

 

 

　　一、必要性

 

　　2016年5月1日实施的新修订《兽药产品批准文号管理办法》，重点创设了兽药比对试验制度，逐步提高兽药产品批准文号技术门槛，引导兽药生产企业不断强化产品生产工艺、质量研究等技术工作，不断提升产品质量。经过7年多来，兽药生产企业通过进行比对试验，获批产品批准文号205个，在现行有效文号数量中占比很小，比对试验制度实施成效不明显。

 

　　为进一步规范和优化兽药比对试验，引导兽药生产企业关注产品药学研究、生产工艺、质量研究，我局组织对兽药比对试验要求进行了系统修订，形成了《兽药比对试验要求（修订征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）。

 

　　二、主要内容

 

　　征求意见稿保持了原要求中的基本体例，主要对比对试验品种、参比品与受试品、比对试验靶动物等进行了修订。一是关于比对试验品种和含量管理，不再局限于新兽药、进口兽药注册品种，扩展到中国兽药典收载品种，同时将受试品与参比品比对试验的含量规格进一步细化，便于企业自由选择和实施。二是关于参比品与受试品质量管理，明确了参比品、受试品质量由申请比对的生产企业负责，允许生产企业自建受试品质量标准，为创新构建兽药标准管理体系提供依据。同时，明确参比品遴选和公布要求，解决生产企业难以获得参比品的突出问题。三是关于比对试验靶动物，明确了“比什么靶动物批什么靶动物”的原则，利于生产企业自由选择比对，找准企业竞争优势，为标签说明书具体化奠定基础。同时，针对原研单位变更注册减少靶动物的情形，明确比对试验不受减靶影响。四是关于其他新增要求，明确了兽药比对试验批准内容包括了核发的文号、批准的具体化标签说明书、批准的靶动物、核准的该品种企业质量标准，并说明了查询和索取途径；增加了比对试验标识，允许通过比对试验取得文号的产品，在标签说明书标注“通过兽药比对试验”字样，区别于常规兽药产品，提高生产企业进行比对积极性。

 

　　特此说明。